FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA
Dr LUISLAZOMERCADQ FARMACOCINÉTICA Cuando se prescribe un fármaco se espera el efecto de éste sobre el organismo; sin embargo, desde el momento en que se administra el fármaco hasta que aparecen los primeros efectos de su acción, éste va a sufrir modificaciones para poder ser asimilado en los sitios de acción. La farmacocinética es la rama de la farmacología que se encarga de estudiar los procesos mediante los cuales una droga o fármaco puede ser asimilada por el organismo. Este proceso,en conjunto, se denomina LADME que empieza desde la liberación del principio activo, absorción o entrada del principio activo en la circulación desde el lugar de administración; distribución o traslado del principio de la sangre a los tejidos, metabolismo o biotransformación y la excreción o salida del organismo. Absorción Es el proceso fisiológico por medio del cual una sustancia es capaz de alcanzar el torrente circulatorio procedente del exterior del organismo. La absorción puede ser mediata o inmediata. En la primera, la sustancia debe atravesar barreras de selección por ejemplo, el tracto digestivo en la vía oral y también la vía intramuscular; en la inmediata, no existen barreras selectivas, como la vía endovenosa. Las vías de administración son los lugares por donde se suministran los fármacos. Los fármacos pueden actuar localmente en el punto de aplicación o bien en órganos internos en los que se ejercen una acción sistémica o general; es necesario en estos casos que penetren en la circulación. El transporte a través de las membranas puede ser por difusión simple o pasiva cuando no requiere energía y se realiza en favor de un gradiente de concentración; las sustancias no ionizables y liposolubles son las que atraviesan mejor las barreras. Es la forma de transporte más frecuente del organismo. La difusión facilitada no depende de la energía, la sustancia se une a una molécula transportadora y ocurre a favor del gradiente. Ocurre a mayor velocidad; es un mecanismo selectivo y saturable. El transporte activo requiere energía, es un mecanismo saturable y relativamente selectivo, ejemplo de ello es el transporte de sodio hacia el exterior de las células. Entre los factores que pueden influir o modificar la obstrucción de los tenemos: la solubilidad, la velocidad de disolución, la concentración de la droga, la circulación en el sitio de absorción, la superficie de absorción, la asociación con otros fármacos y las vías de administración. En dependencia de éstas se modificará el tiempo que media entre el movimiento de incorporación del fármaco en el organismo y su llegada a la sangre. olubilidad. Los fármacos administrados en solución acuosa se absorben más rápidamente que S aquéllas que se administran en soluciones oleosas, suspensiones, o forma sólida. Velocidad de la disolución. En dependencia de la forma de presentación del fármaco variará la velocidad de disolución, pudiendo ser un factor limitante para su absorción. Concentración de las drogas. A mayor concentración de los fármacos, mayor absorción. Los fármacos ingeridos o inyectados en soluciones de alta concentración se absorben más rápidamente que lasque se administran en soluciones poco concentradas. Circulación en el sitio de absorción. La aplicación de masaje o calor local produce un aumento en el flujo sanguíneo, con lo cual aumenta la absorción local de un fármaco. Por el contrario, cuando se produce una vasoconstricción habrá una disminución del flujo sanguíneo, que dará lugar a un enlentecimiento de la absorción. De acuerdo con la vascularización que tenga el sitio de aplicación del fármaco estará más o menos favorecida la velocidad de absorción de las drogas. Superficie de absorción. Estará en dependencia de la vía de administración del fármaco y la extensión de la zona de aplicación. Por ejemplo, los gases anestésicos se absorben rápidamente en el epitelio alveolar de los pulmones debido a la extensa superficie. Asociación con otros fármacos. Estas pueden favorecer o no la absorción, en dependencia del tipo de sustancia empleada. Vías de administración. Es fundamental la vía de administración en la absorción del fármaco, ya que en dependencia de ésta la absorción estará más o menos favorecida. Cuando se desea obtener una absorción mediata se emplearán: la vía oral, la subcutánea, la dérmica o la intramuscular porque el fármaco tiene que atravesar la barrera biológica; si se desea una absorción inmediata se utilizará la vía endovenosa, donde el medicamento se administra directamente en torrente sanguíneo. Biodisponibilidad. No es más que la rapidez y magnitud de la absorción de un fármaco en una forma medicamentosa determinada, administrada generalmente por vía oral. La biodisponibilidad está determinada por el grado en que una droga se absorbe a partir de una forma farmacéutica dada. Los medicamentos absorbidos llegan a la sangre, y ésta es la encargada de llevarlos a los distintos órganos y tejidos disueltos en el plasma [o unidas con las proteínas plasmáticas], pero las partes disueltas no unidas a las proteínas son la que tienen actividad terapéutica.Distribución Es la velocidad de distribución de los fármacos y estará en dependencia de características fisicoquímicas, el gasto cardíaco, la perfusión vascular, la permeabilidad de las membranas a los fármacos y de la relativa partición de los fármacos entre el tejido y la sangre. Características fisicoquímicas de los fármacos. Los fármacos liposolubles atraviesan las membranas y se distribuyen de forma rápida por todos los compartimentos celulares, corazón, cerebro y otros tejidos con buena perfusión; lentamente por los músculos, y por los tejidos adiposos, mucho más aún. Muchos fármacos se acumulan en los tejidos a mayor concentración en el plasma, por lo que éste constituye un reservorio que prolonga el efecto de los fármacos. Hay fármacos capaces de desplazar a las proteínas plasmáticas de sus uniones y aumentar el efecto farmacológico y su toxicidad. Gasto cardíaco y perfusión vascular. De acuerdo con la mayor perfusión vascular del tejido se alcanzará una rápida distribución del fármaco; por ejemplo, el corazón y el hígado tienen una rica perfusión vascular mientras que en el tejido adiposo la perfusión es muy pobre. Permeabilidad de las membranas a las drogas. De acuerdo con sus características fisicoquímicas, los fármacos pueden o no atravesar la membrana celular y mejorar o enlentecer su captación celular. Metabolismo o Biotransformación Los fármacos no permanecen en el organismo indefinidamente, sino que sufren una serie de cambios bioquímicos, o sea, transformación metabólica mediante las cuales se hacen más hidrosolubles, más polares y de más fácil eliminación, por lo que disminuirán su potencia y su toxicidad. La biotransformación se produce mediante procesos enzimáticos intracelulares que dan lugar a la formación de sustancias farmacológicamente más activas que la original (activación), o dan lugar a metabolitos con poca o ninguna acción (inactivación).El lugar y el mecanismo de biotransformación. Los procesos de biotransformación o transformación metabólica son: oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación o síntesis de las drogas; se efectúan en la glándula hepática, plasma sanguíneo, riñón y en menor escala, en todos los tejidos. Oxidación. Mediante este mecanismo se modifican muchos alcoholes primarios, anillos aromáticos y aminas. Reducción. Enzimas microsomales hepáticas y de otros tejidos catalizan la reducción de muchos componentes nitrogenados. Hidrólisis. Las enzimas hidrolíticas se encuentran sobre todo en el plasma y en el hígado. El ácido acetil salicílico (aspirina) se descompone por hidrólisis en acético y ácido salicílico. Este último en el verdadero agente farmacológico. Conjugación. Consiste en el acoplamiento de una sustancia extraña al organismo con un compuesto metabólico normal, denominado agente de conjugación. Los productos de la reacción de la conjugación son habitualmente más polares y pueden excretarse más fácilmente por la orina o la bilis. Mediante estas reacciones se eliminan sustancias extrañas y también productos de las actividades metabólicas normales tales como, la bilirrubina, hormonas esteroides y otros.Excreción Los fármacos, una vez metabolizados, se excretan. Cada fármaco se elimina de modo característico. Los principales órganos de excreción son: riñón, pulmón y tubo digestivo, incluida la secreción biliar. a excreción renal. L Es el proceso más importante de eliminación de los fármacos y su velocidad de excreción estará en función de la concentración del fármaco, la velocidad de absorción y la vía de administración. La excreción en el tubo digestivo. El intestino grueso, a través de las heces fecales, constituye una vía lenta. Por la saliva y el hígado, mediante la bilis también se excretan fármacos. xcreción mamaria. E Por la leche materna se eliminan diversos fármacos que han sido administrados a la madre. Como ejemplos de fármacos que pasan a la leche materna tenemos el alcohol, los barbitúricos, las sulfonamidas, los salicilatos, la eritromicina, los alcaloides (morfina y nicotina) y los anestésicos generales. Excreción por vía pulmonar. Es una vía de eliminación rápida de acuerdo con la superficie tan extensa que ocupan los pulmones. Otras vías de excreción menos importantes desde el punto de vista cuantitativo son el sudor y las lágrimas, además de la leche materna. FARMACODINAMIALa farmacodinamia tiene que ver con los efectos del fármaco en el organismo. Estudia la relación entre la concentración del fármaco y sus efectos bioquímicos y fisiológicos y los mecanismos por los cuales se producen estos efectos. Para la mayoría de los fármacos es necesario conocer el sitio y el mecanismo de acción a nivel del órgano, sistema funcional o tejido. A menudo el mecanismo de acción puede describirse en términos bioquímicos o moleculares. La mayoría de los fármacos ejerce sus efectos en varios órganos o tejidos y tienen efectos tanto deseados como no deseados. Existe una relación dosis­ respuesta para los efectos deseados y no deseados. La farmacodinamia analiza la acción farmacológica en términos de interacciones químicas o físicas entre el fármaco y la célula "blanco". Este análisis permite sentar las bases para el empleo terapéutico racional de cada fármaco y para el desarrollo de nuevos y mejores agentes terapéuticos. El mecanismo de acción de los fármacos se analiza a nivel molecular y la farmacodinamia comprende el estudio de como una molécula de un fármaco o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción farmacológica). En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacológico, estructura que ha sido plenamente identificada para numerosos fármacos. Sin embargo los receptores no son las únicas estructuras que tienen que ver con el mecanismo de acción de los fármacos. Los fármacos pueden también actuar por otros mecanismos, por ej. interacciones con enzimas, o a través de sus propiedades fisicoquímicas.RECEPTORES Entendemos por receptor farmacológico a macromoléculas específicas de células u organismos que interactúan selectivamente con moléculas de fármacos e inician como consecuencia una cadena de fenómenos bioquímicos que se traducen en efectos fisiológicos. La gran mayoría de los fármacos cumplen su mecanismo de acción a través de la interacción con los receptores de fármacos. Estas estructuras son moléculas, generalmente proteicas, que se encuentran ubicadas en las células y que son estructuralmente específicas para un autacoide o una droga cuya estructura química sea similar al mismo. Interacción Fármaco­receptor La molécula del fármaco que luego de los procesos de absorción y distribución llega al espacio intersticial tienen afinidad por estas macromoléculas receptoras y por ello se unen formando un complejo fármaco­receptor. Las uniones químicas de los fármacos con el receptor son generalmente lábiles y reversibles. Los receptores pueden estar ubicados en la membrana celular o intracelularmente.En el lenguaje farmacológico se designa el término afinidad como la capacidad que presenta una sustancia o fármaco a unirse con un receptor (cumpliendo los requisitos de especificidad, selectividad y reversibilidad) y como actividad intrínseca o eficacia a la capacidad que tiene un fármaco para estimular a un receptor y desencadenar efectos. Estos términos son necesarios para definir 2 conceptos básicos en el estudio de las interacciones fármaco­receptor: Agonista. Droga que posee afinidad y actividad intrínseca por un receptor Antagonista. Droga que posee afinidad, pero carece de actividad intrínseca Interacciones farmacológicas Cuando 2 o más fármacos se administran simultáneamente pueden ocurrir interacciones entre ellos o entre ellos y el receptor y provocar variaciones en sus efectos; por eso se plantea que existen el sinergismo y el antagonismo. se plantea que existen el sinergismo y el antagonismo. Sinergismo. Cuando el efecto de 2 o más fármacos administrados simultáneamente es igual o superior al de cada uno administrado por separado. Existen varios tipos, sinergismo de suma o adición. Cuando 2 fármacos que producen efectos similares, al combinarse producen un efecto equivalente a la suma algebraica de sus efectos individuales. E A + EB = E A + B Sinergismo de potenciación. Cuando el efecto conjunto de 2 fármacos es superior a la suma algebraica de los efectos individuales. E A + B > E A + EB Generalmente se presenta esta situación cuando uno de los fármacos modifica la distribución, biotransformación o excreción del otro. Antagonismo. Cuando el efecto combinado de 2 fármacos es inferior al de cada uno administrado por separado. Los receptores que reciben las señales de los ligandos endógenos están localizados: a) intracelularmente y reciben señales de pequeñas moléculas lipófilas (esteroides, tiroxina, vitamina A y sus derivados);
b) en la superficie celular o membrana y reciben señales tanto de moléculas hidrófilas como lipófilas (aminas, péptidos, aminoácidos y eicosanoides). A su vez, los receptores de membrana se clasifican en varias categorías. a) Receptores asociados a canales iónicos: la fijación del ligando altera la conformación del receptor­canal y modifica el flujo de iones que circulan por él; son utilizados por aminas y aminoácidos. b) Receptores asociados a proteínas G: la fijación del ligando activa una proteína G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema enzimático que regula la síntesis de segundos mensajeros, catalizados por aminas, aminoácidos, péptidos y eicosanoides. c) Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca: guanilato­ciclasa, tirosín­cinasa, tirosín­ fosfatasa y serín/treonín­cinasas; son utilizados por péptidos y factores de crecimiento.d) Receptores que carecen de actividad intrínseca catalítica, pero están asociados a tirosín­ cinasas, de forma que, cuando el receptor es activado, interactúa con ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas, interferones y factores de crecimiento.